[지디넷코리아]
발병 초기단계 위암세포가 주변 도움 없이 스스로 성장 신호를 만들어 증식하는 과정이 과학적으로 규명됐다. 위암 초기 단계 치료 방법으로 도입될 가능성도 제시됐다.
기초과학연구원(IBS)은 유전체 교정 연구단 이지현 연구위원 연구팀이 위암에서 오랫동안 설명되지 않았던 ‘암세포의 자율적 성장’ 메커니즘을 실험적으로 입증했다고 24일 밝혔다.
이 연구위원은 “대장암의 경우 특정 유전자 돌연변이를 통해 세포 성장과 증식을 조절하는 WNT(윈트, 신호전달단백질) 신호가 지속적으로 활성화되는 과정이 잘 알려져 있지만, 위암에서는 발병 초기 세포가 어떻게 주변환경으로부터 독립해 나가는지 밝혀진 부분이 많지 않았다”며 “오가노이드(장기유사체) 기술을 통해 규명했다”고 설명했다.
이 연구위원은 “돌연변이와 직접적 관련이 없는 WNT 신호 물질을 제거했음에도 오가노이드가 여전히 성장하는 현상이 관찰됐다. 이 예상치 못한 결과를 계기로 연구가 본격화됐다”며 “기존에 알려진 특정 신호 분자에만 초점을 맞춰 연구를 진행했다면 발견하기 어려웠을, 두 신호 체계 사이의 새로운 연결 고리를 우연한 관찰을 통해 포착하게 된 것”이라고 부연설명했다.
연구팀은 이후 다양한 생쥐 모델을 활용한 추가 실험을 통해, 위암에서는 여러 돌연변이가 단계적으로 축적돼 WNT 신호 분비가 나타나는 것이 아니라, MAPK 신호를 활성화할 수 있는 단일 돌연변이만으로도 암세포가 MAPK 신호 활성과 WNT 신호 활성이라는 두 가지 주요 줄기세포 신호 체계를 동시에 조절할 수 있음을 확인했다.
MAPK는 암세포가 성장·증식 스위치로 가장 자주 이용하는 신호계 중 하나다. 연쇄 인산화(도미노) 경로를 말한다.
연구팀은 쥐 모델과 오가노이드 모델을 구축하고, 세포 성장에 필요한 외부 신호를 하나씩 제거하는 방식으로 실험을 설계했다. 그 결과 정상 위 점막 세포는 외부 신호가 차단되면 성장이 멈춘 반면, 전암 단계의 세포 가운데 특정 유전자 변이를 가진 세포는 외부 도움 없이도 지속 성장하는 것을 확인했다.
연구팀은 “실험결과 위암 환자의 약 3분의 1에서 발견되는 유전자 변이(KRAS 또는 HER2)가 중요한 역할을 한다는 사실이 확인됐다”며 “이러한 변이가 활성화되면 세포에 ‘성장’ 신호를 전달하는 MAPK 신호 경로가 과활성화되고, 이 신호가 다시 위 점막 상피세포에서 WNT 신호 분자의 발현을 유도한다는 점을 밝혀냈다”고 덧붙였다.
WNT 신호는 위 점막 세포의 재생과 유지를 조절한다. 정상 상태에서는 주변 환경에서 공급된다. 그러나 암 발생 초기에는 암세포가 이 신호를 스스로 만들어내면서, 더 이상 암세포를 둘러싼 신호 환경인 ‘미세환경(niche)’에 의존하지 않아도 증식할 수 있는 상태로 전환됐다.
연구팀은 또 MAPK 신호가 활성화될 경우 WNT 신호를 만드는 유전자 발현이 뚜렷하게 증가하는 반면, 이 신호를 차단하면 암세포 자율적 성장이 다시 억제되는 것도 확인했다. 이는 위암 초기 단계에서 암세포의 자율적 성장이 MAPK–WNT 신호 축에 의해 조절된다는 사실을 보여준다.
연구진은 이 메커니즘이 실제 환자에서도 적용되는지를 확인하기 위해 위암 환자 유래 오가노이드를 이용한 검증 실험도 진행했다. 세브란스병원 및 독일 드레스덴 의과대학과 국제 공동연구를 진행했다.
이지현 연구위원은 “위암에서 기존에 알려지지 않았던 신호 체계 간의 연결을 규명했다는 점에서 중요한 기초과학적 의의를 지닌다”며 “연구팀은 현재 이번 연구를 통해 규명한 특정 위암 아형을 표적으로, 정상 세포에는 독성이 거의 없으면서 위암 세포만을 선택적으로 제거할 수 있는 분자를 발굴하는 연구를 진행중”이라고 말했다.